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吴蓓丽:搞科研 不想止步于实验室

2019-10-22 20:43:28 阅读量:3721 作者:匿名

刘思江记者王春

“世界上超过40%的西药以g蛋白偶联受体为目标。gpcr有800多种,但只有50种被破解。”在我面前的吴蓓丽,留着飘逸的长发和齐膝的短裙,在谈论科研时皱起眉头,看上去像个新人一样严肃,但眼神漫不经心,笑声肆无忌惮。

打开更多gpcr结构,探索主要疾病的发病机制,开发相关药物。中国科学院上海医学院的吴蓓莉已经在这条路上走了12年,今年才40岁。她说她最喜欢的运动项目是f1(世界一级方程式锦标赛),但是很难把她瘦弱的身体和疯狂的比赛联系起来。

事实上,一年发表三篇顶级学术期刊文章,七年内“解锁”八个与重大疾病药物研发相关的gpcr晶体结构,共同研发抗艾滋病药物...吴蓓莉在她的科研领域也是“野”的,没有赛车的宣传,但也享受着沉浸在赛道上的车手的真诚和快乐。

科学研究的乐趣首先是在实验室里尝到的。

Gpcr是细胞表面蛋白中最重要的一类,吴蓓莉将其比作细胞与外界交流的“信号兵”。分析gpcr的三维结构,揭示“信号员”的特定信号识别机制和信号传导机制,可以为针对gpcr的药物研发提供线索和依据。

2007年,吴蓓莉和丈夫去美国斯克里普斯研究所做博士后研究。这对研究夫妇在同一个实验室开始了他们各自的gpcr研究项目。

三年后的一个晚上,吴蓓丽陪父母去美国探亲,突然收到丈夫从实验室发来的电子邮件,里面有三年来一直未成功尝试的cxcr4蛋白晶体照片。丈夫说,“看,你的cxcr4蛋白晶体出来了!”回想起当时的情形,吴蓓丽还是忍不住用手飞快地拍着桌子,眼睛里闪烁着喜悦和光芒,兴奋得像个孩子。

Cxcr4是800多种gpcr之一,也是“世纪杀手”艾滋病的两位“内部人士”之一。为了找出蛋白质分子与细胞之间的“共谋”机制并阻断其“功能”,首先必须破解蛋白质的三维结构,其中一个重要步骤就是制备蛋白质晶体。为此,吴蓓莉在过去三年里做了无数的假设和尝试,不断调整各种实验条件,但还是失败了。在似乎没有成功迹象的焦虑阶段,她勇敢地尝试了一种她认为不可能的方法,但得到了期待已久的结果。

2010年10月,吴蓓莉在科学上成功发表cxcr4蛋白的三维结构。那一刻的喜悦就像三年前导师雷蒙德·史蒂文斯教授领导的团队分析世界上第一种人类来源的gpcr蛋白的晶体结构时,每个人都在实验室开香槟庆祝。

然而,这次香槟的主角是他自己。

“提炼”新的抗艾滋病药物

2011年,吴蓓莉以分析cxcr4结构的成功经验重返上海药学院,建立了gpcr结构生物学研究平台,先后收获了8种gpcr结构,在中国gpcr结构测定上实现了零突破。这包括——ccr5,艾滋病毒的另一个“内部人士”。

此前,世界上唯一一种靶向ccr5的抗逆转录病毒药物马拉维诺(马拉维诺)已经上市,但其作用机制尚不明确。gpcr的结构分析揭示了马拉维抗艾滋病毒感染的机制,也使科学家能够进一步了解艾滋病毒感染的机制。

今年5月,吴蓓莉与上海医学院院长姜华良院士、刘宏教授等在计算机模拟、化合物合成和药理功能筛选等方面进行合作,最终获得高质量的蛋白质晶体,成功分析了ccr5的三维结构,并开发了一种新的ccr5拮抗候选药物seraveno。

据报道,塞拉维诺在药效、毒副作用、剂量等方面明显优于马拉维诺。目前,塞拉维诺已经进入临床试验阶段。

此外,2018年5月,吴蓓莉的研究小组首次测定了神经肽Y受体y1r与两种抑制剂结合的高分辨率三维结构,为治疗肥胖症和糖尿病等疾病的药物研发提供了重要依据。

"我不想在实验室停下来。"吴蓓丽说,当她从斯克里普斯研究所回到上海医学院时,她已经计划将所学转化为实际应用,并为疾病治疗和药物开发做出一点贡献。

“享受科学研究相对纯粹的乐趣”

gpcr三维结构的共同点是七根弹簧状螺旋柱,中间有一个“口袋”空间。一般认为信号识别发生在这个“口袋”内。然而,在分析抗血栓药物靶点p2y1r的过程中,吴蓓莉发现其信号识别发生在分子的外表面,而不是传统认知的“口袋”。"这激励学术界相信一切皆有可能。"吴蓓丽说。

吴蓓莉最喜欢的f1赛车被称为“天才赛车”。与“天才车手”相反,吴蓓丽说她不是天才,但她更“固执”和“坚持”,直到达到目标她才会停下来。

“很多人问我,做科学研究很难吗?事实上,我并不觉得辛苦,科学研究相对纯粹,不受其他公司的干扰,喜怒哀乐都很简单。”当实验如期成功时,人们会感到高兴。如果失败了,找一条新的路。没有终点,但有无限的可能性。

八大胜